Acompañamos a Colón en su cuarto viaje por la isla de Cuba y Jamaica y por las costas de Honduras y Panamá, donde vivirá situaciones límite por las tormentas y el deterioro de sus barcos tras el terrible huracán de julio de 1502, al tiempo que contacta con los indígenas del continente que le dan noticia de una cultura superior, mientras es testigo de sus construcciones, mausoleos, tejidos de algodón y piezas de oro. Asistimos a la ceremonia del juramento como princesa de Asturias y por tanto, heredera de doña Juana, la tercera hija de los Reyes Católicos, en la Catedral de Toledo, junto a su esposo el archiduque Felipe el Hermoso, quien no muestra conformidad con su papel de consorte, y amenaza con destruir la obra y política de los reyes Católicos. Mientras, en la isla de la Española, el nuevo gobernador Ovando inicia la fundación de nuevas ciudades y los preparativos para la construcción del primer hospital de América en Santo Domingo, con la ayuda de la comunidad franciscana.