1.Omicron对现有疫苗、治疗药物的威胁 最近几周有很多关于疫苗、单克隆抗体对Omicron的研究结果，也让Omicron对疫苗有效性、单克隆抗体药的影响越来越清晰。总的来说，疫苗的有效性对Omicron有大幅下滑，mRNA疫苗的第三针会有帮助，然后绝大部分单克隆抗体药物会失效。 2.“很多记录会被打破”——英国给出了Omicron最新警告 12月14日英国记录下超过78000例新增感染，这是自疫情爆发以来的最高单日新增病例。而前一天的数字是56000多例，一周前为51000多例。在这一背景下，英国首相Boris与首席医学顾问Whitty在12月15日召开新闻发布会，提供了英国疫情的更新数据。其间，Whitty描绘了一个非常黯淡的前景，坦言由于Omicron，“很多（不好的）记录会被打破”，并请求民众减少聚会。记录确实很快就被打破，因为12月15日的感染病例数接近了9万，超过了前一天刚创下的记录。从Delta开始，英国的疫情波动往往比欧洲大陆以及美国早个几周到两三个月不等。一叶知秋，英国的现状与预测是值得警觉。 3.疫苗到底会要打多少针？ 那么打完第三针后是完了吗？...

为什么WHO在已知病例并不多的情况下就把Omicron一步升级到VOC？这是过度反应吗？ Omicron被发现的时间还很短，现在各个国家都是在一个尽量收集数据的情况下，所以相关的信息可能在几周之内都会有很大的变化。从传播速度，疫苗有效性等等，我们现在能做的，只是根据不断更新的信息，加上不同的假设，做一定的推测。 现在在使用以及一些可能近期会上市的新冠药物包括以下几类，一是用在感染早期降低重症死亡风险的单克隆抗体，二是同样用在早期降低重症风险的口服抗病毒药，三是瑞德西韦，它也是抗病毒药，但用在住院治疗的早期，最后是用于重症治疗的免疫调节药物如白细胞介素6单抗与激素。 在几类药物里，治疗重症的免疫调节药物不是直接针对病毒的，所以不受病毒突变影响。抗病毒药，无论是口服药还是瑞德西韦，作用的靶点不在突变严重的刺突蛋白，问题也不大。瑞德西韦和默克口服药的作用靶点在病毒的RNA复制酶，辉瑞口服药靶点是3C样蛋白水解酶，Omicron在这两个地方各有一个突变，但应该不影响药物作用。 但是我们为什么现在新冠死亡率看上去低了很多，在治疗上起最大作用的是单克隆抗体，而这个会是受Omicron...

FDA在周五的时候批准了在18岁以上的成年人中间隔半年接种mRNA疫苗增强针。同一天，CDC也把mRNA疫苗增强针推荐标准改为，50岁以上应该打，50岁以下成年人可以打。FDA没有像之前的增强针批准一样召集外部专家会议。相关的数据是在CDC的会议上做了简短展示，辉瑞提供了新的数据。Moderna只是说了下之前的增强针数据总结以及现在在做的试验。CDC也提供了增强针执行至今收集到的安全性数据。总的来说，没有太多意外。但对增强针的期望值可能现在有太多误解。 这次增强针的推广，一个严重甚至可能是长远的影响，是对美国药品审批推荐规则的破坏。而且第三针的思考完全是和现实以及需求是脱节的。可以说是动静很大，进展很小。增强针的收益在什么人身上最大？美国这里两个人群是比较明显的，一个是65岁以上的，这些人有些研究显示疫苗减少重症的能力出现下降，而他们本身又是高危人群。另一个是强生的接种者，这个疫苗起始的有效性低。但老年人现在接种增强针不到40%，强生1600多万接种者只有130多万接种了增强针。关键要把这两个人群里接种增强针的比例提高。这不是批准全民打增强针可以解决的，而是要主动找这些人，制定...

1.辉瑞口服药 11月5日辉瑞宣布它的口服新冠抗病毒药在三期临床试验的中期分析中显示出良好效果，在症状出现早期使用的情况下，降低住院或死亡风险89%。在安全与数据监督委员会的建议下，与FDA沟通后，辉瑞决定暂停该试验入组，将向FDA申请紧急使用授权。 这是自默克的口服药后第二个在三期临床试验中显示有效的抗病毒药。和默克的口服药一样，可以弥补现在新冠治疗的关键空白。非常巧的是，默克的口服药在11月4日获得了英国药监机构的批准，正式在英国上市。 不出意外的的话，这两个口服药在2021年年底就会在不少国家上市。可以说是非常振奋人心的进展。有人一看辉瑞口服药降低住院死亡风险89%，比默克的50%高不少，想是不是抗病毒药要内卷了。或者以后家里备点口服药，就用不着打疫苗了。这些想法未免过于天真。 2.Delta在日本突变坏了的传言怎么看？ 日本由于Delta在八九月形成了一个高峰，被称为日本第五波疫情，每日新增在峰值时超过了2万。但最近日本的疫情却急剧下滑，进入10月后更是下降到每日新增几百例。最近日本的一项研究说疫情大幅下降的一个原因是新冠病毒的NSP14蛋白出现了突变，导致病毒...

1.新冠在儿童中严重吗？ 儿童确实是会感染新冠的。至少对于美国来说，儿童感染在新增感染的比例还处于不断上升的状态。以最近可能会上市的辉瑞儿童新冠疫苗的目标人群——5-11岁儿童为例，根据CDC统计，在10月的第一周，这个年龄段的新增病例占到了全美所有新增病例的10.6%。如果考虑所有未成年人，12-18岁青少年同期新增病例占比是8.8%。4岁以下幼儿是4%。 虽然不少儿童感染新冠后症状很轻，甚至是无症状，但仍然有部分感染会发展为重症。在8月美国进入Delta高峰后，CDC的数据显示每周5-11岁儿童新增新冠重症达到了每十万人一例。特别不能忽视的一点是，即便新冠在儿童中重症率低，但由于疫情严重，当感染基数大的时候，最后的重症甚至死亡的总数就不容忽视了。仅仅在10月前三周，美国有66名5到11岁儿童因新冠感染而死亡。这在同期所有导致儿童死亡的原因中排进了前十。 2.新冠疫苗在儿童中安全有效吗？ 辉瑞在5-11岁年龄段中接种疫苗的受试者安全性数据量达到了3109人。这是什么概念？对于全新的新冠疫苗，FDA的要求是三期临床试验里至少提供3000名疫苗接种者的安全性数据。也就是说，...

10月20日Wendy组织了一场Clubhouse新冠讲座，有幸参与。 Bill（微博：子陵在听歌，Clubhouse：Bill Wang）作为从事病毒学与新冠疫苗研发的专业人士，给大家科普了新冠病毒学方面的研究进展。 Yebin（本人，微信公众号：一个生物狗的科普小园，微博：生物狗Y博，Clubhouse：Yebin Zhou）从免疫学角度聊了聊新冠与疫苗。 Wendy（微信公众号/微博：阿司匹林42195米，Clubhouse：Wendy Ye）则带来了新冠治疗方面的进展分析。 --- This episode is sponsored by · Anchor: The easiest way to make a podcast. https://anchor.fm/app Support this podcast: https://anchor.fm/fg1d7g84g68/support

1.增强针三期临床试验  辉瑞与BioNTech在10月21日公布了第一个新冠增强针的三期临床试验，提供了非常关键的有效性数据。目前公布的数据来自辉瑞的新闻稿，不少细节还未披露，但试验的框架与主要终点数据基本明确。这项试验招募超过10000名16岁以上已完成前两针辉瑞疫苗接种的受试者，志愿者中一半接种第三针辉瑞疫苗，另一半接种安慰剂。这10000多名受试者平均年龄53岁，绝大部分在16-55岁之间（55.5%），65岁以上老年人占23.3%。受试者接种第三针时，距离完成第二针接种时间的中位值是11个月。  从接种完第三针后7天（预计的发生免疫反应所需时间）开始跟踪增强针组与未打增强针组间的感染病例差异，在结果分析时，中位跟踪时间是2.5个月，发现增强针组发生有症状的感染5例，未打增强针组109例。根据这一数据计算，增强针防止有症状的感染，有效性为95.6%（95%置信区间：89.3, 98.6）。...

1.Moderna增强针通过FDA专家会 FDA的疫苗专家会议在10月14日讨论了Moderna的增强针申请。  Moderna的申请与辉瑞之前的申请人群是一样的。两家本来都是希望2020年底最初前两针获批的人群——辉瑞是16岁以上，Moderna是18岁以上，隔6个月允许接种第三针。但是辉瑞上次这个人群的申请被拒绝了，被限制在三个人群里，65岁以上，65岁以下但重症风险高的人群，以及65岁以下因职业原因感染风险高的人。所以Moderna也改了自己的目标，把申请人群限定在这三个。 这里说的是FDA批准的人群，具体实践的人群还是由CDC在这一基础上细分的。比如CDC推荐辉瑞的时候把常住机构养老院等的人与65岁以上老人划在一起，65岁以下重症风险高的又细分了50以上与50以下。由于Moderna申请的人群和辉瑞一致，所以等下周CDC讨论时，估计最后人群也会类似。...

第一段：如何看待默克新冠口服药的安全性如致突变风险？ 之前分析过Molnupiravir作为第一个在临床试验里显示有效的口服抗新冠病毒药。当时主要讨论了它表现出来的有效性，如降低住院或死亡风险接近50%，也提到了适用范围是在感染早期的病人，也分析了口服药是对现有新冠医疗手段的重要补充但不取代疫苗。...

1.抗体药 抗体是人体免疫系统里的B细胞分泌的一种蛋白质。它可以非常特异地与某个抗原结合。感染新冠后能产生针对新冠病毒上的一些蛋白质的抗体，这些抗体会非常特异地与这些蛋白质结合。新冠病毒上的那些蛋白质就是抗原。针对同一个抗原，比如新冠的刺突蛋白，人体免疫系统可以产生很多不同的抗体，这些抗体与刺突蛋白上的不同位置结合。这种多样的抗体反应，就被称为多克隆。单克隆对应的，则是一个特异的抗体分子。 抗体是一种蛋白质，我们现在是可以大量生产蛋白质作为药物使用的。比如胰岛素就是一种蛋白质，现在给一型糖尿病病人使用的胰岛素，都是人工生产的。抗体也能像医用胰岛素一样，作为药物来生产。 药物生产的抗体都是单克隆。也就是只选择一个抗体分子，来大量生产。 每一个单克隆抗体，它结合抗原的位置是单一的。以新冠的单克隆抗体药为例，这些都是针对刺突蛋白的抗体，一个单克隆抗体，它会结合刺突蛋白上的特定位置。这时候就要考虑，病毒会突变，单一一个单克隆抗体，它虽然可以做到结合能力强，带来的抗病毒能力强，但有可能刚好碰到一个突变，影响了它结合病毒的位置，导致抗病毒能力下降。所以很多新冠抗体药是把两个不同的单克...

辉瑞增强针 周三的时候，FDA正式提供了辉瑞第三针的批准。批准的是EUA，人群是65岁以上老年人，或高危人群，以及高感染风险人群中接种辉瑞超过6个月的，可以接种第三针。这个范围也是专家会最后同意的人群。 FDA批准意味着增强针可以作为一个安全有效的药物来上市。但疫苗还需要CDC推荐才能真的开始使用。特别是CDC要来确认具体的适用人群。FDA侧重的是疫苗本身的安全性有效性数据，CDC侧重的是是否有必要用，以及谁有必要用。 CDC是在周三与周四开了差不多一天半的ACIP专家会议来讨论第三针的问题，并且来确定辉瑞第三针的推荐。CDC推荐的前提是FDA批准，所以FDA周三完成了批准，也就让CDC可以在周四的时候投票做正式推荐。 投票是对四个问题投票，也就是四个人群需不需要增强针分别做了投票。 第一个人群是65岁以上或在长期照料机构居住的人，比如养老院。这个最后是15：0推荐辉瑞疫苗接种超过6个月的人接种第三针 第二个人群是50-64岁的，基础疾病导致发生突破性感染后重症风险比较高的人，也是推荐接种完6个月以上接种接种增强针。投票时13：2，通过，但能看到出现反对意见了。 第...

看一下在专家会上数据是如何被分析看待的。 从药物审批看，最关键的数据一般是来自临床试验。辉瑞做的免疫桥接试验在正常情况下会是关键研究了。 FDA对专家们的提问也是说基于这个免疫桥接试验。但免疫桥接是否足以确认增强针的有效性安全性是被质疑的。为什么呢？因为这个仅有抗体数据。抗体数据对应多少有效性呢？这是未知的。然后这个免疫桥接试验是300多人，还全是18岁以上，老年人只有十几个，安全性足够吗？ 因为辉瑞申请的是16岁以上，现在年轻男性接种mRNA第二针后心肌炎风险更高。你试验全是18岁以上，现在怎么能说对16岁上都适用呢？实际上整个人数都有点少，也被专家们提到。 所以最后FDA是要求专家们考虑增强针的整体数据，不拘泥于这个免疫桥接试验。这种临床试验不足的问题，也是申请为什么被改成EUA的重要因素。 跳开免疫桥接试验，对增强针支持最有利的证据来自以色列的数据。但以色列看到的情况与美国差很远，比如美国这里重症防护仍然非常好，以色列有不少住院的是接种完疫苗的。如果说以色列接种早，美国不少人接种也早，Delta在两个国家都早就占主导了。美国即便有延迟，延迟能有多久呢？毕竟重症维持...

背景与结果 9月17号FDA召开了关于辉瑞疫苗增强针也就是第三针的专家会议。这是增强针批准过程中非常关键的一步，也是非常重要的讨论。 美国如果要推广增强针，不是说随便哪个人跑出来说明天大家撸起袖子打第三针就开始的。有几个很重要的步骤。 第一个步骤是FDA要批准，当然批准之前需要药企把相关的数据递交上去。比如辉瑞的说法是我递交了sBLA。BLA是一个生物制剂药品的FDA审核申请，比如新冠疫苗要作为一个普通疫苗正式上市，那你要递交BLA。辉瑞之前的BLA批准了，它的新冠疫苗已经是正式上市的疫苗，不再是紧急使用授权的疫苗。对于已经上市的药物，有时候你要改剂量，改疗程，这时候药厂递交的就是sBLA。辉瑞这次是申请用第三针作为增强针，所以它递交了sBLA。 药企递交之后，FDA会做自己的评估，然后要给答复，是通过还是不通过。通不通过这个是FDA做决定的。但有些时候，有效药物递交上来的数据，FDA认为需要再参考外部专家的意见，就会召开这样的专家会议。 一般来说，会议出现的背景是数据让FDA认为需要更多讨论，特别是让独立的专家们提供一些建议与看法，算是集思广益。如果数据非常好或非常差...

8月30日ACIP会议，主要讨论辉瑞疫苗获得FDA完全批准后的授权使用。在美国任何一个疫苗的上市，先是要经过FDA批准，然后要由CDC的ACIP授权，这才能正式开始使用。FDA的批准大家可以理解为药品监管机构从药物的安全性与有效性上做审查，通过了，意思就是这个药物是安全有效的。但疫苗比较特殊，是一个给健康人使用的药物，起预防作用，这里就有一个是否需要的问题。ACIP相当于在把关疫苗使用的必要性。它会来确认一个FDA审核通过后的疫苗，有没有必要开始用，以及如果用，该给谁用。 辉瑞疫苗用于正式上市的数据之前也通过论文、FDA审批都有公开，ACIP在这方面实际上是中规中矩。最主要的更新还是在心肌炎与心包膜炎，因为随着时间推移，包括VEARS系统在内也有了更多数据积累。...

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1.中和抗体滴度与疫苗有效性的关联 为什么要关注辉瑞现在表现出来的差异，这和我们下一个话题也有关系，就是中和抗体滴度与疫苗有效性的关联。 这方面最近出了几个比较重要的研究。 一个是阿斯利康疫苗之前发表的。在它临床试验里的一部分人中检测了接种后的中和抗体滴度。发现如果与实际保护作用，也就是这些受试者后来发生感染的风险做关联分析，可以发现高滴度的人感染风险要低，而滴度低的人则感染风险高。 这样的研究显示了接种后产生更高的中和抗体滴度对应了更好的保护效果。那么这是一个疫苗，这种Moderna也出了一个非常类似的研究（https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.09.21261290v1.full）。它是把三期临床试验的人分成了三组，标准是接种完第二针后的中和抗体滴度，差不多也就是抗体滴度的峰值。 最后发现，最高的一个组，在之后跟踪的差不多三个时间内，有效性达到了96左右，如果是中间水平，那么在90.。那些在检测不到的，有效性是50。 这些研究可以用来做什么？最关键的是给以后的免疫桥接做基础，也就是说今后如果要研究一个增强针...

1.辉瑞真的不好了？ 梅奥诊所的预印版论文。这个试验的设计和之前英国公卫发表的疫苗对Alpha、Delta有效性研究是类似的，都叫test...

首先是Moderna公布了它的三期临床试验6个月的跟踪数据。这和我们上次提到过的辉瑞6个月数据是一样的。都是三期临床试验的持续跟踪。  不过它这个数据只是在公司财报上提了一下，没有详细的内容发表出来。根据它6个月的跟踪，有效性是93%。在6个月的时间段里是没有下降的。这和辉瑞说每两个月下降6%不一样。其实辉瑞那个说下降也是过度解读了。  但Moderna也提到了6个月后中和抗体滴度已经下降很多，所以建议说适当的时候要打增强针。增强针它之前就做过半剂量的，当时用了原始疫苗以及另一个对照用了针对Beta株的疫苗，发现打了增强针后中和抗体大幅增加。这次财报增加了对Delta株的中和试验，发现对Delta的中和能力也大幅上升。  这些其实是预料之中了。为什么？因为你打疫苗是诱发免疫记忆的。再打一针的时候其实就是激发免疫记忆的过程，会刺激记忆细胞产生大量抗体，自然你的中和抗体滴度也大幅增加了。  但现在的问题仍然是，中和抗体滴度与保护作用的对应关系到底是怎么样的，到底中和抗体滴度下降到什么程度，对应有效性不行了？这方面我们是不知道的。...

最近因为Delta导致的疫情反复，疫苗有效性够不够的问题也是反复被提出来。特别是不能阻断传播这个事，经常被拿出来说，而且有些人开始说打了疫苗只是把有症状变成无症状，反而不自觉得传播更厉害。这些说法是非常荒唐的，  说疫苗不能阻断传播是什么意思？最主要的根据是最近一些研究，显示Delta的突破性感染病例里，PCR检测出来的病毒量和没接种疫苗的人身上检测出来的差不多。因为病毒量差不多，所以推测突破性感染可以继续传播。这是为什么现在说没法阻断传播。  要注意这是检测出来的病毒量，不是说传染力。因为我们不知道这里面多少是活病毒，多少是死的。而且这是一个时间节点的病毒量。我们没有考虑，疫苗接种者是不是病毒量下降更快，恢复更快，更早结束有传染性的时间段。这些都会影响实际的传播能力。所以现在说的是可能不能阻断传播，不是说疫苗接种者一样传播。...

最近中国也因为Delta的输入出现了一定数量的社区传播。这不是国内第一次遇到Delta，之前广东也曾因Delta的输入病例造成了小范围的社区传播。不过这次不同的是涉及到了更多地区。最早的病例来自南京的机场工作人员感染，后来经过其它地区进一步扩散。但要注意的是，独立于南京机场的这一传播过程，在郑州的感染是发生在医院内的。  我们中国的防疫措施一直是做得非常不错的。当然，有些地方一些人会认为有点走极端，比如入境的隔离，还有就是康复者解除隔离时对核酸检测阴性的执迷。要承认，有的地方确实有过度，甚至也不科学。但整体非常认真的防疫态度与完善的措施，也是中国那么久能把疫情控制得非常好的原因。这里的好都不是说疫情压得很低，而是零疫情。  但这次Delta造成得突破，也引起了不少思考。特别是清零能不能维持，防疫的措施做到哪个程度合适。...

这是周四华盛顿邮报报道出来的。是CDC的一个内部文件是美国修改口罩建议的基础。新闻里称文件内容让人担忧，也是这周最火爆的新闻之一。但实际上很多内容都是以前公布过的也是意料之中。  一个被认为非常劲爆的是说美国每周可能有35000个突破性感染病例，这被解读成有很多人接种疫苗后也没被保护。但要注意的是，随着接种的人越来越多，而疫情继续存在，突破性感染总数肯定也会越来越多，这并不奇怪。文件里这个突破性感染病例的数据是基于截至7月14日，每十万人中每周的感染病例，未接种疫苗的有178例，而接种疫苗的人只有21例，也就是说疫苗降低新冠疾病风险8倍。但因为感染病例总数多，所以突破性感染也会达到每周35000例。这不是说疫苗无效，反而证明疫苗仍然降低感染风险。当然，对重症与死亡的风险降低就更大，达到了25倍。 另一个引起关注的是说免疫缺陷或老人疫苗有效性可能更低，这也不奇怪，而且也不是现在才知道。比如养老院里的人疫苗有效性相对一般人群更低一些，之前就发表公布的研究，但有效性绝对数仍然很高，所以不是多恐怖的事。像CDC自己找到的在美国从去年12月到5月的跟踪，养老院里疫苗有效性仍然达到了65...

1.辉瑞疫苗的有效性持续时间 ​ 最近关于辉瑞疫苗有效性维持时间的争议很多。辉瑞多次提出疫苗随着时间有效性已经下降，需要使用增强针。这个问题我们之前也讨论过，其实现在在普通人群中推广增强针真的没有太多证据。 但在周三，辉瑞上传了三期临床试验跟踪6个月的数据，提到接种后6个月免疫力下降。然后在财报发布会上也提供了打了第三针后中和抗体滴度大幅增加的数据。这让第三针的话题更加热闹。 那么这些数据到底是怎么样的，真的说明需要第三针了吗？ 首先说辉瑞的三期临床试验结果，这是把后来12-15岁的人也加上的，但主要还是16岁以上的44000多人的数据。紧急使用授权的时候是一半的人跟踪了2个月，这个有效性95%。 随着时间的推移，越来越的人都可以打疫苗了，所以这个试验还处于双盲有对照的人越来越少，但一直在持续跟踪。所以这个试验我们要注意有效性与安全性的人数会有差异，随着双盲的人越来越少，可以计算有效性的人越来越少，但安全性的跟踪不受这个影响。 整个试验到现在一半的人跟踪超过6个月了。不过要注意，现在试验双盲已经结束了，也就是说没有对照组了，所以以后不能再靠这个人群计算有效性。...

由于Delta导致的感染大幅增加，特别是一些地方开始出现重症以及住院人数的增加，CDC在口罩建议上做出了修改。 之前的建议是只要完全接种了疫苗的人，无论室内室外都不再需要戴口罩，并且对于中小学学校环境中，之前是说可以不戴口罩，需要注意的是12岁以下也就是小学为主的孩子是肯定没有接种过疫苗的，这相当于允许中小学未接种疫苗也不需要戴口罩。 关于学校这方面，之前美国儿科医学会给出了自己的建议，首先是表示支持恢复在校上课，但接下来明确表达了小孩在学校内应该戴口罩。儿科医学会这个建议出来的时间距离CDC的建议时间很短，当时也引起不小的混淆。但要注意，这两个建议都不是强制性的，最终执行都是地方学区有更大的发言权，私立学校更是自主决定了。但由于Delta传播实在太快，而且美国疫情的上升趋势，CDC这次改方向，像儿科医学会的建议靠拢也是合理的，也可以给地方学区等实际制定口罩规则的人提供明确的指导。...

7月22日的CDC的ACIP会议有两大主题：强生的GBS与免疫缺陷人群是否需要增强针，注意是免疫缺陷人群，不是普通人群。提供了很多有用的信息。 1.强生的GBS问题 Guillain-Barré...